临床试验方案修订对临床试验结果和额度的影响

医学飞行测试解决方案是必需医学飞行测试顺利有序开展的理论上，其一经制订并核准就其所符合遵守。在实际的医学飞行测试开展全过程中会，有时对医学飞行测试解决方案就其充分展开改写。但是，如果改写缺少谨慎的话，就可能影响到飞行测试结果、飞行测试时间段和飞行测试资金。

向来，对于三洋Corporation和CROCorporation而言，因医学飞行测试解决方案的改写而随之而来的原计划外的延迟、中会断和开销都是很大的终究。尽管具备符合和深入的外部审查和核准工序，大多仅校订的解决方案还是可能会改写多次，特别是III期学术研究。

美国塔夫茨药物开发设计学术研究中会心(Tufts CSDD)与15家大中会型三洋Corporation和CROCorporation协作，得来2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的亚太地区医学飞行测试解决方案，并对相其所的984次解决方案改写展开比对，以洞察如何负责管理和减低原计划外的大量开销，以及对已校订解决方案做重大偏离而随之而来的学术研究延迟情况下。完全一致见表1。

学术研究只比对了实质的、亚太地区性的解决方案改写。即在亚太地区范围内、经过委员可能会或者税务政府部门核准后，还只能外部核准的才能实施的改写。均局限于某个第三世界的改写被考虑外。

参予这项学术研究的Corporation除此以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个飞行测试解决方案中会，有57%历程了大概一次的实质改写，千分之每个解决方案有2.1次实质改写，其中会31个解决方案改写次仅最多5次。另外，I期、II期和III期解决方案的千分之改写次仅分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质改写中会，2015年仅据为45%被参予的Corporation视之为“均”或“完全”可以尽量避免的。可以尽量避免的改写除此以外：解决先期不足之处、叙述前后不一致以及入组准则不可行。这类改写在2010年的学术研究解决方案中会%为33%。另外，每3个实质改写中会就有1个被定义为“完全不可尽量避免”，除此以外生产上的巨大变化和税务政府部门拒绝的改写。见表2。

实质改写大多仅再次发生在入组过渡期(62%)，其中会23%再次发生在首名病患第一次药物前。15%的实质改写再次发生在停止入组后。就改写发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为税务政府部门的拒绝而展开的，另外有6%是由于主要学术研究者的原因。

改写使得学术研究一段时间延长，整体学术研究持续一段时间和药物时间段分别千分之增加了18%和64%。千分之来看，与无法改写解决方案的学术研究相比之下，再次发生大概1次实质改写的学术研究持续一段时间要长3个月(580天vs 490天)。

从效益来看，改写后的学术研究解决方案通常比未改写前实际筛选和入组患者仅明显增加。另外，实质改写的实施只能开销效益，II期和III期解决方案的1次改写所涉及到的单独费中会位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质改写既可能会对筛选和入组起到积极的作用，但也可能会导致更长的药物时间段和更高的费。本学术研究看出，一个典型的改写可能会增加65天的学术研究时间段(中会位值)。增加的一段时间里面，46%用于执行所只能的偏离。而总一段原定的43%与获得高管层以及委员可能会核准相学术研究结果看出，III期学术研究的一项实质改写的效益的中会位值是53.5万美元，比以前预期的要高。这个仅字均总结单独效益，而且因为参予调查的Corporation只报告了均效益，这个仅字并不一定完整。改写解决方案随之而来的最高的单独效益是变更供其所商合同以及额外付清给委员可能会的费。而因此增加的间接效益正因如此远高于单独效益。据估算成功开发设计一个药物的费(单独效益加上与医学开发设计的人力和设施相关的效益)，实施一项III期学术研究解决方案的实质改写随之而来的间接效益的总仅比单独效益高3-4倍。

解决方案改写延长了癌症持续的一段时间，最大的代价是延迟了市场上其所用新的治疗方法和那些只能得到这些药物的患者的一段时间。很多Corporation都已经意识到，其所减低大量改写解决方案的一般而言再次发生。

要减低能避免的解决方案改写，要对上游的研发原计划和解决先期全过程展开重要的改进。现今更多的Corporation采用预测性的比对，以在早期决断过渡期设法减低解决方案改写频率。针对解决方案改写开展后续学术研究，除此以外指标解决方案改写执行对一段时间影响，对学术研究中会心执行经济性颗粒度比对，以及洞察参予学术研究的病患的经验。

当前的药物开发设计处于更高的高风险、更极低的经济性和更高的投资环境中会，减低可尽量避免的解决方案改写，可以节省一段时间和费，意味著资源的重新分配，并倡导学术研究更高效的执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊载于《国际药物检查实时学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5